BINDER恒溫恒濕培養箱：藥物穩定性試驗和穩定性試驗若干常見(jiàn)問(wèn)題！

藥物穩定性對藥物具有重要作用，那么，什么是藥物穩定性？穩定研究的方法又是什么呢？接下讓合測實(shí)業(yè)為您一一道來(lái)，指導您的藥物穩定性試驗。 

一、穩定性研究的方法

1.高溫試驗

供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關(guān)指標。如供試品發(fā)生顯著(zhù)變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗。如60℃無(wú)顯著(zhù)變化，則不必進(jìn)行40℃試驗。

2.高濕試驗

供試品置恒濕密閉容器中，于25℃分別于相對濕度75%±5%及90%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。液體制劑可不進(jìn)行此項試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過(guò)在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現。根據不同的濕度要求，選擇氯化鈉飽和溶液(15.5-60℃，相對濕度75%±1%)或硝酸鉀飽和溶液(25℃，RH92.5%)。

3.光照試驗

供試品開(kāi)口置在光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天(總照度量為120萬(wàn)Lxh)，在第5天和第10天取樣檢測，有條件時(shí)還應采用紫外光照射。

二、穩定性試驗常見(jiàn)問(wèn)題若干

Q1:原料藥穩定性測定粒徑的意義？

答：穩定性測粒徑一般是在 IND 階段，是要對制劑工藝的確定或優(yōu)化起指導作用。

Q2:穩定性微生物考察點(diǎn)怎么設計？

答：微生物檢測的頻率是一年一次。0點(diǎn)，12月，24月，36月。對于加速試驗，在最后一個(gè)點(diǎn)（6月）也要測試的。

Q3:穩定性樣品取出后必須多長(cháng)時(shí)間內檢測完成？

答：多長(cháng)時(shí)間完成法規里并沒(méi)有明確的規定。常規六個(gè)月內的穩定性點(diǎn)15天測試完畢，六個(gè)月以后的穩定性點(diǎn)一個(gè)月內完成。這里指日歷日，非工作日。

Q4:穩定性箱每次短信報警時(shí)，需要記錄變化前后的溫濕度，并說(shuō)明原因嗎？如果半夜報警，怎么辦？

答：如果可以的話(huà)，穩定性箱的管理最好是自動(dòng)監控系統，這樣不管什么時(shí)候的數據都是有的，即使是半夜報警。如果能接到電話(huà)，那認為應該是有自動(dòng)系統的。這樣需要把相應時(shí)間段的溫濕度記錄打印出來(lái)，并標明異常。一般異常會(huì )維持一段時(shí)間，這個(gè)時(shí)候要找出原因，并在記錄中說(shuō)明。如果只是某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的異常，也需要標注，但不用處理，這個(gè)時(shí)候可能是某個(gè)變動(dòng)引起來(lái)的。短時(shí)變動(dòng)對樣品是沒(méi)有影響的。

Q5:原研說(shuō)明書(shū)很多時(shí)候會(huì )注明30℃以下保存，是不是自制品的長(cháng)期穩定性需要做30℃的，不能做25℃的？

答：原研長(cháng)期穩定性條件的選擇是取決于產(chǎn)品要在哪里上市，符合哪個(gè)氣候帶。如ICH Q1F中氣候帶Zone IVa的長(cháng)期條件就是30℃-65℃條件的，那標簽應是30℃。但要在中國使用，如果打算儲存在室溫，那長(cháng)期就是25℃-60℃的條件。

Q6:如果在穩定性考察期間，穩定性箱需要進(jìn)行周期 PQ，空載校驗的時(shí)候需要把里面的樣品進(jìn)行轉移，這種情況下是否需要就轉移這個(gè)步驟對樣品產(chǎn)生的影響進(jìn)行評估？

答：樣品轉移出來(lái)需要寫(xiě)變更控制，因此要進(jìn)行評估，評估的內容包含在變更控制報告里。

Q7:做API的穩定性試驗時(shí)經(jīng)常會(huì )參考IF文件中的條件，加速40℃和長(cháng)期25℃，質(zhì)量沒(méi)有變化，那么標準中貯藏條件可以訂室溫保存嗎？

答：可以定室溫保存。

Q8:如果轉移到另外一個(gè)同樣存儲條件的穩定性箱，轉移這個(gè)過(guò)程時(shí)間較短，是否可以評估該間歇的時(shí)間不會(huì )對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響？這個(gè)時(shí)間的度該怎么把握呢？

答：是可以評估的，一般24小時(shí)內的偏離是不會(huì )對樣品有影響的。ICH里面有提到過(guò)這一點(diǎn)。這也是做影響因素實(shí)驗的目的，就是看短時(shí)超出范圍對樣品的影響。不過(guò)還是要確保轉移盡快完成，時(shí)間越短，越不會(huì )被質(zhì)疑。

Q9:在進(jìn)行穩定性考察的時(shí)候，一般按照市售包裝進(jìn)行留樣，如果是一板一盒，受限于穩定性箱的空間，那么是否可以放兩板一盒？

答：不可以。兩板一盒就不是市售包裝。如果將來(lái)要用留樣的樣品進(jìn)行檢測，包裝不一樣， 就不好評估結果。

Q10:原料藥用設定的包裝包好后，為取樣方便，將同一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品放到紙板桶中進(jìn)行穩定性考察，這個(gè)紙板桶允許使用嗎？

答：可以放在紙板桶中。

Q11:空載溫度分布驗證是否第一次做就可以，周期性驗證時(shí)只要做負載？

答：只需要做負載。

Q12:如果穩定性考察期恒溫恒濕箱出現了一天的故障，那么樣品取出的時(shí)間需要往后推遲一天嗎？

答：這種情況下是要寫(xiě)事件報告或偏差報告來(lái)評估這一天的故障對樣品有多大的影響。如果評估出來(lái)沒(méi)有影響，無(wú)需往后推遲，正常取樣即可。如果評估出來(lái)有影響或無(wú)法評估， 可以推遲一天。關(guān)鍵是報告一定要寫(xiě)。事實(shí)上穩定性點(diǎn)的取樣是有一個(gè)窗口的，一般三個(gè)月前（含3個(gè)月）的點(diǎn)提前不超過(guò)一天，推遲不超過(guò)3天。4個(gè)月之后的點(diǎn)提前和推遲5天都可以接受的，取決于SOP里面怎么定義。這個(gè)不同的公司要求都會(huì )有細微的差別。

Q13:考察一個(gè)月是按照30天計算，還是按照一個(gè)月來(lái)算，如2月28天該怎么處理？

答：這是個(gè)特殊的情況。我經(jīng)歷過(guò)的項目中也碰到過(guò)這種情況。為了便于樣品的管理， 我們就以相應2月份的日期取樣。比如，8月30日放樣，那2月28日就為6個(gè)月的取樣點(diǎn)。但是我個(gè)人建議在放樣時(shí)考慮這一點(diǎn)，盡量避開(kāi)前三個(gè)月的取樣點(diǎn)在2月份。3個(gè)月之后的沒(méi)有太大影響的（可以參考 14 題）

Q14:一個(gè) OOS 調查幾個(gè)月時(shí)間，那這個(gè)點(diǎn)的穩定性數據怎么體現？再如果 OOS 調查還沒(méi)結束，下個(gè)時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)到了呢？

答：一個(gè)穩定性點(diǎn)往往是要測多個(gè)檢項，所以除了OOS的數據，其他數據正常報告。OOS的數據進(jìn)行實(shí)驗室調查直到找到根本原因。如果是實(shí)驗室錯誤，那么報告復測的數據，哪怕復測時(shí)已經(jīng)過(guò)了幾個(gè)月了。如果是確認的OOS結果，那么原始結果和復測結果都進(jìn)行報告。如果OOS調查還沒(méi)有結束，下個(gè)時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)到了，那還是正常取樣，正常檢測。

Q15:穩定性考察過(guò)程增加新的考察項目，怎樣確定0天數據？

答：如果評估出來(lái)前面的穩定性點(diǎn)無(wú)需再增加新的考察項目，那增加的這個(gè)點(diǎn)就是開(kāi)始點(diǎn)。在穩定性數據評估報告中要說(shuō)明清楚。若評估出來(lái)前面的點(diǎn)要重做，那么重做的開(kāi)始點(diǎn)就是0點(diǎn)數據。同樣在穩定性報告中要說(shuō)明清楚。

Q16:微生物在加速6個(gè)月的點(diǎn)需不需要檢測？

答：需要檢測，加速試驗6個(gè)月是最后一個(gè)點(diǎn)。

Q17:穩定性考察過(guò)程中在什么情況下會(huì )增加新的考察項目？增加的考察項目的0天數據怎么定？

答：有時(shí)在穩定性考察中發(fā)現需要增加新的考察項目以全面反映產(chǎn)品的穩定性，如片劑穩定性中發(fā)現水分、脆碎度、溶出曲線(xiàn)等指標很重要，因此增加了上述指標，那么原有的穩定性研究資料仍然是很有意義的，反映了前一階段產(chǎn)品的穩定性。在后續進(jìn)行的穩定性考察中，應進(jìn)行所有項目的考察。這個(gè)問(wèn)題反映出，在設計穩定性方案時(shí)應結合劑型特點(diǎn)， 國內外該藥物的穩定性方案中的考察指標進(jìn)行選擇，盡量設計充分合理，減少產(chǎn)生后續增加新考察項目的情況。至于0天數據，如果評估出來(lái)前面的穩定性點(diǎn)無(wú)需再增加新的考察項目，那增加的這個(gè)點(diǎn)就是開(kāi)始點(diǎn)。在穩定性數據評估報告中要說(shuō)明清楚。若評估出來(lái)前面的點(diǎn)要重做，那么重做的開(kāi)始點(diǎn)就是0點(diǎn)數據。同樣在穩定性報告中要說(shuō)明清楚。

Q18:關(guān)于穩定性市售包裝，是否內包裝一致就可以？為什么要小盒中盒包裝都一致呢？

答：按照ICH的指導原則，穩定性考察時(shí)候的包裝要跟市售時(shí)的包裝一致或相似。還是這個(gè)道理，藥物跟人體的安全相關(guān)，你如果無(wú)法很好的評估風(fēng)險，建議還是用一致或相似的包裝，數據是最有利的支持。

三、符合ICH指導方針，適合開(kāi)展各類(lèi)穩定性測試

BINDER已獲zhuanli的APT Line預熱腔設計，通過(guò)箱內水平氣流的有效循環(huán)可保持均勻的溫濕度環(huán)境。

搭載光照的恒溫恒濕箱系列帶*光柵設計的光源可達到均勻的光照強度并有效降低熱負載。內腔為不銹鋼材質(zhì)，易于清潔。內腔左右兩側打孔設計，水平方向可實(shí)現有效對流，確保樣本無(wú)論放置于何處都可處于均勻的溫濕度環(huán)境下。由安全玻璃（ESG）制成的密封內門(mén)，既可有效解決氣密性差的問(wèn)題，又可方便隨時(shí)觀(guān)察樣本情況。根據用戶(hù)的不同預算及測試需求，可提供不同配置的箱體。

如有其它技術(shù)問(wèn)題，可致電我們合測實(shí)業(yè)！